CB1遭遇挫折
目前治疗肥胖已经有许多种方法，包括节食、运动、胃旁路术之类的手术和药品治疗。虽然美国FDA已经批准了许多治疗肥胖的药物，但是由于这些药物会引起高血压和胃胀等副作用，因此，许多患者不愿意服用。而新开发的一些减肥药最近却遭遇到了一系列挫折。为此，2008年秋，许多制药公司停止了对大麻素受体1（CB1）阻断剂减肥药的研究，而仅在几年前，CB1类减肥药还被业界视作潜在的“重磅炸弹”。
赛诺菲-安万特最先研究出一只CB1-阻滞剂利莫那班，而且Ⅱ期临床试验显示的疗效很好。根据现有的数据，虽然CB1类药物不会大规模出现，但是该药治疗肥胖症比较有效。目前包括赛诺菲-安万特、默沙东、Virus和Arena在内的药企都在开发减肥药。而且，更重要的是，研究者们相信，这些药物除了具有减肥效果之外，还能对糖尿病治疗产生积极的作用。2006年，利莫那班在欧洲获准用于治疗肥胖，但没有获得美国FDA的批准。
而随着CB1研发管道中的药物像潮水般涌出，与CB1-阻滞剂有关的精神副作用也出现在临床试验末期的数据上，但是CB1热潮彻底降温是在2008年。2008年10月，由于认为患者使用利莫那班弊大于利，欧洲药品监管机构建议暂时终止该药的销售。2008年11月，赛诺菲-安万特决定终止所有的利莫那班临床试验。
赛诺菲-安万特的决定，马上产生了“多米诺骨牌效应”，许多候选药物的开发立刻被终止。例如，默沙东终止了CB1-受体阻滞剂Taranabant的研究，该药物目前处于Ⅲ期临床试验；辉瑞同样终止了处于Ⅲ期临床试验的减肥药研究，甚至彻底从减肥药研究领域中撤退。
“利莫那班类”有望再生
CB1-受体阻滞剂在体内的组织学分布也是其副作用的一个因素，CB1受体在丘脑富集，而丘脑是人脑内一通信节点，是包括食欲在内的许多信息的控制中枢。随后的事实证明，CB1受体不只存在于丘脑内，而是遍布所有的脑组织，只是水平不同而已，因此，这可以解释为什么CB1-受体阻滞剂能影响到不希望受到影响的组织。
一些研究者们相信CB1有可能获得新生，即作为一只外周作用的药物，不全部进入脑组织，从而可以避免精神方面的副作用。
“让药物不进入大脑正是Jenrin公司的指导原则，”Jenrin Discovery公司主席兼首席科学家John McElroy说到。3年前，Jenrin公司就开始对某些CB1靶向的药物进行结构进行修饰，以寻求不进入脑内，只对外周CB1受体发挥作用的分子。与此同时，该公司的医学化学家还在尝试保留CB1药物的靶向选择性和可以口服等优点。
据Jenrin公司在2008年肥胖协会年会上公布的数据，当老鼠口服给药时，其中两只重新设计的CB1阻滞剂在降低老鼠体重的同时，还能降低糖尿病和心脏病发作的风险。但是这两只药物还没有准备好在人类进行测试。McElroy估计，这两只化合物距准备好进入Ⅰ期临床试验还需要12～18个月。
默沙东糖尿病和肥胖全球研究主管Nancy ThornberryThornberry也认为，外周CB1类药物是一条可行的途径，但另外一个选择是研发与不同受体结合的CB1类药物。
减肥路径不是惟一
CB1受体并不是人脑内惟一与肥胖有关的受体。减肥药研发线中还有许多数量众多的，包括生物药品和小分子药物在内的候选药物，其中有许多是针对脑内的非CB1途径。
例如，Orexigen公司就拥有两只潜在的小分子减肥药物Contrave和Empatic，这两只药物都已经处于临床试验研究末期。Contrave是一只由抗抑郁药、辅助戒烟和增强多巴胺信号传导的丁氨苯丙酮和针对阿片受体的戒毒药纳曲酮组成的复方制剂。这两只药物都已经获得FDA的批准，并且安全性很好。
据Orexigen公司企业发展资深副主席和内分泌学家Dennis Kim称，公司选择这种复方制剂是在基于针对下丘脑的体外模型。丁氨苯丙酮能加强一种激素——促黑激素的释放，这种在下丘脑内的行为能降低食欲，增加代谢率。但参加初期临床试验的患者中，有许多人产生了恶心的感觉，但是Orexigen已经在开发具有自主知识产权的缓释制剂，从而减轻这些副作用。
2009年1月，Contrave的Ⅲ期临床试验已经公布。那些接受Contrave治疗的同时还采取节食和运动的患者，比只采取节食和运动患者的体重下降更多，同时没有增加抑郁和相关副作用的出现。更重要的是，在使用Contrave患者中还出现了标志着心血管疾病风险的某些指标的改善。
Orexigen希望今年夏天公布Contrav额外的Ⅲ期临床数据。另外一只不同的复方减肥制剂Empatic目前也正处于Ⅱb期临床试验。Vivus公司的临床业务副主席和临床药理学家Wesley W. Day对此表示同意。他说：“人类的进食行为受到不同机制的驱动，阻止了一种机制，另一种机制就会发挥作用。”Vivus的复方制剂Qnexa和Contrave、Empatic一样，同样是由已经获得FDA批准的药物组成。是由加快代谢速率和能量消耗的芬特明和抗癫痫药托吡酯组方。Qnexa的Ⅲ期临床试验结果已经于2008年12月公布。与空白对照组相比，服用Qnexa同时进行节食和运动治疗的治疗组体重下降具有统计学差异，同时，抑郁和相关的副作用极少。
能否上市还是未知数
最后，这些在研减肥药物需要获得FDA的批准。目前还不确定研发管线中的药物能否通过FDA审评，除了疗效之外，FDA还将对特定的数字化减肥指标进行衡量。Orexigen和Arena公司都拥有处于Ⅲ期临场试验的减肥药，但今年这两家公司的减肥药Ⅲ期临床试验只达到其中一些指标，为此投资者们深感失望。
CB1故事已经非常清楚地表明，FDA对减肥药的安全性要求更高，主要是大部分的减肥药需要长期使用。“很难有理由辩解，为了更明显的减肥效果可以降低安全性。”Kim补充道。
彭宁顿的Greenway说道，目前减肥药的研究陷入困境的原因之一是对减肥药的要求如此之高，除了安全性之外，目前对任何一只减肥药而言，都需要一些装饰性的用途。另一个原因是，对减肥药安全性的评价更具有挑战性，因为减肥药拯救生命的作用不会像肿瘤和艾滋病治疗药物一样明显。因此，研究开发减肥药的研究者们必须不断地留意相互关联性和减肥这一系统的复杂性。
默沙东的Thornberry认为，目前通过基因组学对肥胖进行研究是一条挖掘新的减肥药靶标的途径。目前许多公司都在开展此项研究。
