3月9日，广州明兴药业清开灵注射液安全性再评价正式进入临床评价阶段，大样本量安全性医院集中监测研究方案确定，该新兴的临床研究方法标志着—— 中药注射剂走出自己的安评路
记者 张东风
随着公众对中药注射剂不良反应的日益关注，中药注射剂安评工作已成为中药行业的头等大事，更成为中药注射剂企业发展的关键。3月9日，广州明兴药业清开灵注射液安全性再评价及药物经济学研究项目启动会在中国中药协会举行，这标志着清开灵注射液安全性再评价正式进入了临床评价阶段。
形成合力共同应对
近年来，中药注射剂不良反应严峻的现状也引发了人们对中药注射剂安全性问题的疑虑和对临床用药的信任危机。去年5月31日，国家食品药品监督管理局发布2011年药品不良反应监测年度报告显示，清开灵注射液不良反应/事件报告数量排名第一。这给清开灵注射液生产企业提出了巨大的挑战，也给清开灵注射液能否继续保留基本药物目录地位，带来很大的争议和风险。
清开灵注射液是由北京中医药大学自主创新的中药注射剂产品，源于古方“安宫牛黄丸”，经多年的临床验证，在中风偏瘫、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓等治疗领域发挥着重要的作用，是中药注射剂中最经典、最重要的产品。可开展安全性再评价工作，却面临着重重困难：处方大，物质成分复杂，动植物药材皆有入药；作用机理、过敏反应研究不深入，不良反应致敏原不清楚；适应症宽泛，并且主要为临床急、重症，这些都给清开灵注射液安全性再评价工作和保障患者用药安全带来了巨大的挑战。同时，清开灵注射液生产厂家众多，生产工艺及质量标准不统一，更是增加了安评工作的难度。
2010年4月，中国中药协会在组建以中药注射剂药学基础研究、安全毒理和临床评价研究机构为主体，企业安评研究人员共同参与的中药注射剂安全性再评价研究公共平台伊始，中药注射剂安全性再评价研究课题组就第一时间组织开展了清开灵注射液等项目安评相关的药学基础研究、工艺制法比较等工作。
2010年12月29日，清开灵注射液的安全性再评价工作在由中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课题组组织、北京康派特药物研究与临床评价中心承办的清开灵注射液安全性再评价研讨会上正式启动，并在中药注射剂安全性再评价研究课题组的原有基础上，成立了以王永炎、李连达、张伯礼、房书亭等教授为顾问的新的清开灵注射液安全性再评价研究课题组，集聚了北京中医药大学、中国中医科学院、中国食品药品检定研究院、北京大学等科研机构的专家来合力应对这一前所未有的难题。
顶层设计打好基础
对于清开灵注射液来说，相对统一工艺是清开灵注射液安评工作顺利推进的基础。课题组先后3次召开针对生产工艺及质量标准的企业协调会和专家论证会。对清开灵注射液的原、辅料研究、物质基础研究、制剂工艺研究、质量标准研究、药理毒理研究和致敏机理研究具体情况进行了系统归纳整理。为解决清开灵注射存在的处方复杂、8家企业标准与国家标准基本不一致、工艺与制法相违背、国家药典制法与实际生产重大工艺多处不一致等多个问题，协会课题组向国家主管部门先后提交了《关于清开灵注射安全性再评价与标准提高工作亟待协调研究报告》和《关于请求修订清开灵注射液公示标准的报告》，并组织企业在药典会、中检所的参与下，5次召开企业制法协调会，多次进行研讨。在课题组的推动下，经过近2年的努力，8家清开灵注射液生产企业最终达成一致，统一了清开灵注射液的生产工艺、质量标准和安全性再评价的研究方法及方案。
在相对统一工艺的前提下，组织各方专家进行顶层设计，是安评工作顺利推进的前提。课题组组织北京中医药大学、中国中医科学院和清华大学等科研院所及药学、非临床、临床、药物经济学专家共同参与，对清开灵注射液生产工艺优化、质量标准提高、类过敏反应或毒性反应机制研究、非临床药理毒理、临床安全性再评价、药物经济学评价等进行了顶层设计。2012年4月，协会课题组在中国食品药品检定研究所、北京中医药大学、清华大学共同参与下，建立了清开灵注射液药学、非临床研究的企业内部标准、法定标准和科研标准。
根据课题组的整体方案设计，清开灵注射液将建立7类结构的10个成分定性定量方法及含量测定范围；建立基本全面反映清开灵注射液所含大类成分的多张指纹图谱；建立原料、中间体、制剂的指纹图谱，并研究三者指纹图谱的相关性；建立胆酸粉、猪去氧胆酸粉、黄芩苷粉等提取物杂质指纹图谱和限量；建立酚酸类成分、高分子物质、色素类成分等毒性或致敏性可疑成分限量标准；建立特殊成分或物质的检测方法；建立灭菌工艺的验证方法；建立除热源工艺的方法；优化生产工艺详细参数和物料平衡偏差及清开灵注射液生产多厂家形成的原料多产地研究。
记者从会上了解到，以广州白云山明兴制药有限公司生产的清开灵注射液为例，目前已建立了处方中植物来源药材的多波长多指标成分定量指纹图谱分析方法，已经能准确测定腺苷、尿苷、鸟苷、表告依春、色氨酸（板蓝根），绿原酸、咖啡酸（金银花），栀子苷、京尼平龙胆二糖苷、栀子苷（栀子）等10个成分的含量；建立了清开灵注射液中氨基酸类成分（游离氨基酸和结合氨基酸）类成分指纹图谱，可以测定19种氨基酸类成分的含量；建立了清开灵注射液中单糖类成分定量指纹图谱，测定7种单糖类成分的含量。目前，从清开灵注射液中共鉴定了9类共56个化合物，结构明确成分含量达到注射液总固体量的80%。
